Kvart忙rstruktur av menneskelig tyrosinhydroksylase
Enzymet Tyrosine Hydroksylase er viktig for livet. Neurologiske, psykiatriske og kardiovaskul忙re sykdommer oppst氓r n氓r dets katalytiske funksjon er svekket. Forskere ved Institutt for biomedisin beskriver hvordan ny innsikt i proteinet kan bidra til 氓 utvikle ny medisin.
Main content
Tyrosinhydroksylase har v忙rt et听av de mest听studerte enzymer innenfor听nevrokemi helt siden det听ble oppdaget听i 1964. Dette multi-domene, homo-oligomere enzymet er en mark酶r for katekolaminerge nevroner. Det听katalyserer det hastighetsbegrensende trinn av katecholaminbiosyntese. At enzymet er popyl忙rt gjenspeiles ogs氓 i publikasjonsdatabasen PubMed: det finnes mer enn 23.000 artikkler om temaet.
For 氓 hjelpe pasienter med nedsatt funksjon av tyrosinhydroxylase听forskes det mot听b氓de genterapi og molekyl忙re chaperoner. Begge metodene pr酶ver听氓 gjenopprette enzymstruktur听og stabilitet.听Derfor er det听h酶gst relevant 氓 samle inn data p氓 hvordan struktur henger sammen med funksjon - eller nedsatt funksjon.
I v氓rt siste arbeid () har vi gjennomf酶rt en detaljert strukturell og funksjonell karakterisering av det intakte humane proteinet i l酶sningen. Vi听inkluderte ogs氓听proteinvarianter som oppst氓r ved sykdom og听som p氓virker proteinets overflate.
If酶lge l忙reb酶kene skal tyrosinhydroxylase eksistere som stabile tetramerer. Dette kunne vi bekrefte for den vanlige varianten av enzymet. De sykdomsassosierte mutasjonene, derimot, viste seg 氓 forstyrre interaskjonen i enzymkompleksen. De听dannet aktive dimerer.
Dette er en helt ny molekyl忙r sykdomsmekanisme som ogs氓 har behandlingsimplikasjoner for en alvorlig nevrometabolisk tilstand kalt Segawa syndrom.
